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Mycobacterium tuberculosis Beijing favorise la transmission mais pas la pharmacorésistance en Chine

July 14, 2020 0 Comment

Contexte Les souches de Mycobacterium tuberculosis Beijing sont répandues à l’échelle mondiale Nous cherchons à déterminer si les souches de Beijing en Chine sont plus susceptibles que d’autres de se propager et si elles sont plus susceptibles de devenir résistantes aux médicaments. Nous avons analysé des données et des échantillons provenant de patients atteints de tuberculose pulmonaire confirmés par culture. Chaque isolat de patient a été génotypé en utilisant 16 loci nombre variable de répétitions en tandem et 6 polymorphismes mononucléotidiquesRésultats Par génotypage, 750% 1031/1375 des souches de M tuberculosis étaient des souches de Beijing. Les souches de Beijing étaient plus susceptibles que les souches non-pékinoises d’être dans un rapport de cotes génotypique, 240, P & lt; 001, et ont été significativement associés à un âge plus jeune Ptrend & lt; 05 Il n’y avait pas de différence significative dans la proportion de souches de Beijing et de souches non pékinoises résistantes aux médicaments, même stratifiées par de nouveaux patients vs patients en retraitement. Nous avons identifié 6 sous-lignées de souches de Beijing dans la population étudiée. que les anciennes sous-lignées à être groupées odds ratio, 227, P & lt; Des études futures sur les souches de la famille de Beijing devraient éviter d’assumer et d’attribuer des caractéristiques à toute la famille et devraient évaluer les souches spécifiques de la famille. sous-lignages et / ou paramètres

La tuberculose est un problème de santé mondial Près d’un tiers des individus dans le monde sont infectés par l’agent pathogène Mycobacterium tuberculosis et risquent de développer une tuberculose au cours de leur vie [1] La Chine se classe au deuxième rang mondial millions de nouveaux cas de tuberculose par an et> 445% de la population infectée par M tuberculosis [2] Il existe de nombreuses souches différentes de M tuberculosis, mais le génotype de la famille de Beijing est répandu et constitue une préoccupation majeure. et & gt; 80% des souches de Beijing, Chine, étaient de ce génotype [3] Plus tard, le génotype de Pékin a été détecté dans d’autres parties du monde, et il est répandu en Asie de l’Est [3, 4] ont des propriétés uniques qui pourraient expliquer leur distribution étendue, comme une fuite de l’effet protecteur du vaccin BCG [3, 5], une dissémination efficace ou une virulence accrue [6], r Certaines études ont affirmé que les souches de Beijing étaient plus susceptibles de développer une multirésistance aux médicaments, définie comme une résistance à au moins l’isoniazide INH et à la rifampicine RIF [7]. 10-12] Cependant, les résultats de différentes études comparant les souches de Beijing et les souches non-pékinoises sont incohérents [9, 10, 13-16] Malgré les différents modèles de recherche, plans d’échantillonnage et biais, ces études suggèrent qu’il existe une variabilité Parmi les souches de Beijing qui peuvent influencer les résultats et les conclusions des différentes études [17-19] Des études phylogénétiques récentes ont montré que les souches de la famille de Beijing peuvent être subdivisées en plusieurs sous-lignées divergentes en utilisant différents marqueurs génomiques [18-22]. des insertions IS6110 dans la région dite NTF divise les souches de Beijing en sous-lignées atypiques “modernes” typiques et “anciennes” [23] Dans le même temps, des études menées au Japon et à Taïwan ont montré que les sous-lignées de souches de Beijing différaient dans leurs associations avec la tuberculose pharmacorésistante [19, 26]. En Chine, la plupart des cas de tuberculose sont attribués à l’infection par des souches de Beijing La Chine a également le plus grand nombre de cas de tuberculose MDR [1] Nous avons d’abord testé l’hypothèse selon laquelle les souches de M tuberculosis de Beijing étaient plus nombreuses. Ensuite, nous avons testé l’hypothèse selon laquelle la tuberculose chez les patients infectés par une souche de Beijing était plus susceptible d’être causée par une transmission récente, mesurée par le regroupement génotypique, que la tuberculose chez les patients qui ont été infectés par une souche non-Beijing Enfin, nous avons comparé les caractéristiques de tu Nous avons utilisé une étude épidémiologique moléculaire basée sur la population dans 6 zones géographiques différentes de la Chine pour tester les hypothèses et caractériser les patients atteints de tuberculose et leurs souches mycobactériennes

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Population étudiée

Nous avons réalisé une étude épidémiologique moléculaire en population dans 6 sites de terrain en Chine du 1er juin 2009 au 31 décembre 2010 Figure 1 Les sites de terrain couvrent une population totale d’environ 58 millions d’habitants

Figure 1Voir la grande diapositive de téléchargement de la Chine montrant la distribution des patients atteints de tuberculose dont les isolats de Mycobacterium tuberculosis ont été inclus dans l’étude Les sites d’étude sélectionnés sur le terrain étaient le comté de Pingguo, province du Guangxi; Comté de Wusheng, province du Sichuan; Comté de Weishi, province du Henan; District de Songjiang, Shanghai; Comté de Fei, province du Shandong; et le comté de Wuchang, province du Heilongjiang Les marqueurs sur la carte indiquent l’emplacement relatif des 6 sites d’étude L’étoile représente la capitale nationale, la ville de BeijingFigure 1View largeTélécharger la carte montrant la distribution des patients tuberculeux dont les isolats de Mycobacterium tuberculosis ont été inclus dans le étude Les sites d’étude sélectionnés étaient le comté de Pingguo, province du Guangxi; Comté de Wusheng, province du Sichuan; Comté de Weishi, province du Henan; District de Songjiang, Shanghai; Comté de Fei, province du Shandong; et le comté de Wuchang, province du Heilongjiang Les marqueurs sur la carte indiquent l’emplacement relatif des 6 sites d’étude L’étoile représente la capitale nationale, ville de BeijingTous les patients suspects de tuberculose ont été dépistés en utilisant des symptômes incluant toux depuis au moins 2 semaines, fièvre, douleur thoracique, poids Les patients suspects de tuberculose dans les hôpitaux généraux, les centres de santé communautaires et les programmes de santé à la campagne ont été référés aux hôpitaux désignés pour tuberculose pour confirmation et diagnostic. Trois échantillons d’expectorations prélevés à différents moments ont été prélevés sur chaque individu et utilisés pour microscopie optique pour détecter les bacilles acidorésistants et pour la culture bactérienne Tous les cas de tuberculose confirmés par culture ont été inclus dans l’analyse et les informations cliniques et démographiques du patient ont été collectées Un nouveau cas de tuberculose a été défini comme patient n’ayant jamais eu de traitement antituberculeux ou avait pris des médicaments antituberculeux pour & lt; 1 Le protocole de l’étude a été approuvé par les comités d’éthique du Centre municipal de contrôle et de prévention des maladies de Shanghai et les instituts de sciences biomédicales. à l’Université Fudan

Tests de sensibilité aux médicaments

Tous les isolats M tuberculosis ont été envoyés au CDC provincial pour effectuer des tests de sensibilité aux médicaments pour détecter la résistance au RIF et à l’INH en utilisant la méthode des proportions sur les milieux Lowenstein-Jensen aux concentrations suivantes: RIF, 40 μg / mL et INH, 02 μg / mL La tuberculose multirésistante a été définie comme une résistance au moins à l’INH et au RIF. Les six CDC provinciaux ont participé au CDC chinois et / ou au projet mondial de surveillance de la résistance aux antituberculeux de l’Organisation mondiale de la santé [27]

Extraction d’ADN et génotypage

Les isolats désactivés ont été envoyés à l’Université Fudan pour l’analyse de génotypage ADN génomique a été obtenu à partir d’isolats par la méthode de lyse bouillie Nous avons utilisé une méthode à base de PCR de réaction en chaîne par polymérase pour identifier rapidement les souches de Pékin [28] Les souches de Beijing ont été confirmées et classés en sous-lignées par un polymorphisme en temps réel de nucléotide unique basées sur la PCR procédé de génotypage de SNP avec 6 SNP dans les gènes, y compris ligD, recR44, recX59, ogt37, mutT4 et mutT2 [20, 29] dans cette étude, des souches présentant une mutation dans mutT2 étaient défini comme le sous-lignage moderne de Beijing [8, 19, 24] souches sans mutation dans mutT2 ont été classés comme sous-lignages anciens Nous avons également utilisé un nombre variable de 16 lieux à haute résolution de la méthode de répétition en tandem 16 VNTR pour le génotype des isolats de tuberculose M [ 30] Pour les patients du même site d’étude, 2 isolats ou plus provenant de patients différents partageant les mêmes profils de génotype 16-VNTR ont été considérés groupés. D’autres isolats ont été classés comme uniques Nous avons supposé que le regroupement génotypique représentait la transmission récente d’une souche de M. tuberculosis [31]

Analyse assistée par ordinateur et statistique

Les données de génotypage VNTR ont été analysées par le logiciel BioNumerics version 50, Applied Maths, Sint-Martens-Latem, Belgique. Les analyses statistiques ont été réalisées avec Stata Corp, Stata Corp, College Station, Texas. le cas échéant, pour l’analyse univariée des variables catégorielles L’âge des patients a été classé dans les catégories suivantes: 25, 25-44, 45-64 et 65 ans pour l’analyse de la distribution des souches de Beijing selon l’âge. Pour déterminer si les souches de Beijing étaient associées à la pharmacorésistance, nous avons également stratifié les antécédents de traitement Nous avons utilisé des modèles de régression logistique multivariée pour déterminer si les covariables statistiquement significatives dans l’analyse univariée étaient associées de façon indépendante à Souches de Pékin Un modèle pas à pas inverse a été utilisé dans l’analyse multivariée et les termes d’interaction ont été retenus dans le modèle multivarié. si elles étaient significatives, une valeur de P de & lt; 05 était considérée comme statistiquement significative

RÉSULTATS

Caractéristiques de l’étude Patients et souches

Nous avons inclus 1448 patients atteints de tuberculose pulmonaire culture positive déclarés en 2009-2010 sur 6 sites. Figure 1 Une souche par patient a été génotypée Trente-neuf isolats ont été identifiés comme mycobactéries non tuberculeuses et ont été exclus Des 1409 M isolats restants de tuberculose, 1375 976% Résultats de DST et de génotypage valides Nous avons exclu 29 patients dont les isolats avaient échoué dans l’extraction de l’ADN et 5 patients qui manquaient de résultats fiables de DST. Les données démographiques des patients sont présentées dans le Tableau 1 L’âge médian sur 6 sites était de 44 ans. années, et la plupart des patients étaient des hommes 713% des 1260 patients avec des informations sur leurs antécédents de traitement, 1105 877% étaient des cas nouvellement diagnostiqués

Tableau 1Caractérisation des cas de tuberculose et des souches mycobactériennes dans 6 sites d’étude en Chine, 2009-2010 Région Nombre total de cas, sans sexe masculin,% d’âge médian, y intervalle Nouveaux cas, non% a Cas de retraitement, Non% a Total INH RIF MDR Total INH RIF MDR Sichuan 216 764 44 15-83 172 16 93 15 87 10 58 32 12 375 14 438 10 313 Guangxi 176 727 43 15-86 137 8 58 6 44 2 15 26 11 423 11 423 9 346 Shanghai 396 659 34 15- 88 359 39 109 16 45 11 31 37 11 297 8 216 8 216 Shandong 206 767 55 17-87 167 32 192 17 102 13 78 9 5 556 4 444 4 444 Henan 197 731 55 16-93 122 13 107 5 41 4 33 35 10 286 9 257 8 229 Heilongjiang 184 679 49 16-85 148 11 74 6 41 4 27 16 2 125 2 125 1 63 Total 1375 713 44 15-93 1105 119 108 65 59 44 40 155 51 329 48 310 40 258 Région Nombre total de cas, sans sexe masculin,% d’âge médian, y intervalle Nouveaux cas, non% a Cas de retraitement, non% a Total INR FRR MDR Total INH RIF MDR Sichuan 216 764 44 15-83 172 16 93 15 87 10 58 32 12 375 14 438 10 313 Guangxi 176 727 43 15-86 137 8 58 6 44 2 15 26 11 423 11 423 9 346 Shanghai 396 659 34 15-88 359 39 109 16 45 11 31 37 11 297 8 216 8 216 Shandong 206 767 55 17-87 167 32 192 17 102 13 78 9 5 556 4 444 4 444 Henan 197 731 55 16-93 122 13 107 5 41 4 33 35 10 286 9 257 8 229 Heilongjiang 184 679 49 16-85 148 11 74 6 41 4 27 16 2 125 2 125 1 63 Total 1375 713 44 15-93 1105 119 108 65 59 44 40 155 51 329 48 310 40 258 Abréviations: INH, résistant à l’isoniazide; MDR, multirésistante aux médicaments, résistante au moins à l’isoniazide et à la rifampicine; RIF, rifampin resistanta Des données sur les antécédents de traitement de la tuberculose étaient disponibles pour 1260 cas à 916%

Facteurs associés à la résistance aux médicaments

Au total, 224 patients tuberculeux 163% avaient une souche résistante à au moins 1 médicament. Il y avait 194 patients tuberculeux 141% dont l’isolat était résistant à l’INH, 122 89% résistants au RIF et 92 67% au MDR. la résistance à au moins 1 médicament était 4 fois plus élevée dans les cas de retraitement, comparé au nouveau rapport de cotes [OR], 424; Intervalle de confiance à 95% [IC], 287 à 622 Les cas de retraitement ont également eu une cote de MDR plus élevée que les nouveaux cas, 839; IC à 95%, 508-1375 Les nouveaux cas représentaient toujours 524% IC 95%, 366% -588%, 40/84 des cas de tuberculose MDR Tableau 1 Nous avons testé l’hypothèse que les souches de Beijing étaient plus susceptibles que les souches non-Pékin d’être résistants à au moins 1 médicament, ont une résistance au RIF, ont une résistance à l’INH et sont atteints de MDR L’association de pharmacorésistance avec un génotype spécifique pourrait être causée par 2 mécanismes: la souche était plus susceptible de développer une pharmacorésistance pendant le traitement, ou la La résistance aux médicaments chez les nouveaux cas indique généralement la transmission de souches pharmacorésistantes, tandis que la résistance aux médicaments chez les cas reculés indique probablement une pharmacorésistance acquise au cours du traitement. Globalement, nous n’avons pas observé que les souches de Beijing étaient significativement associée à la résistance à l’INH, à la résistance au RIF ou à la MDR en analyse univariée ou multivariée. Tableaux 2 et 3 Lorsque nous avons stratifié l’analyse par de nouveaux cas de tuberculose n = 1105 v s cas de retraitement n = 155, ou par site, il n’y avait toujours aucune association entre les souches de Pékin et la résistance à l’INH, résistance RIF et MDR Tableau 4 Les proportions de souches MDR étaient similaires entre les génotypes de Pékin et de 40% vs 38% dans les nouveaux cas et 256% vs 265% dans les cas de retraitement, P = 8

Tableau 2Analyse à une variable des caractéristiques associées à une infection par une souche de Beijing, Chine, 2009-2010 Génotype caractéristique de Beijing,% sans génotype non pékinois, non% Pékin vs non-Pékin OU 95% CI P Régions de valeur & lt; 001 Sichuan 112 519 104 481 100 Guangxi 109 619 67 381 151 100-227 045 Shanghai 314 793 82 207 356 244-518 & lt; 001 Shandong 160 777 46 223 323 208-501 & lt; 001 Henan 177 898 20 102 822 457-1478 & lt; 001 Heilongjiang 159 864 25 136 591 345-1011 & 001 Sexe Masculin 731 748 246 252 100 Femme 300 754 98 246 097 74-127 829 Âge y 02a & lt; 25 210 811 49 189 100 25-44 333 757 107 243 073 50-106 098 45-64 274 714 110 286 058 40-85 005 ≥65 204 736 73 264 065 43-98 040 Inconnu 10 667 5 333 047 15-143 173 Antécédents de traitement Aucun traitement préalable 819 741 286 259 100 Traitement préalable 121 781 3 4 219 124 83-186 291 Inconnu 91 791 24 209 132 83-212 240 Groupe génotypique n ° 703 709 288 291 100 Oui 328 854 56 146 240 174-330 & lt; 001 Résistance aux médicaments Non 862 749 289 251 100 Oui 169 754 55 246 103 74-144 861 INH 149 768 45 232 111 77-163 568 RIF 90 738 32 262 094 61-149 786 MDR 70 761 22 239 107 64-184 799 Caractéristique Génotype Pékin, Non% Génotype Non-Pékin, Non% Pékin vs Non-Beijing OU 95% CI P Régions de valeur & 001 Sichuan 112 519 104 481 100 Guangxi 109 619 67 381 151 100-227 045 Shanghai 314 793 82 207 356 244-518 & lt; 001 Shandong 160 777 46 223 323 208-501 & lt; 001 Henan 177 898 20 102 822 457-1478 & lt; 001 Heilongjiang 159 864 25 136 591 345-1011 & lt; 001 Sexe Masculin 731 748 246 252 100 Femme 300 754 98 246 097 74-127 829 Age y 02a & lt; 25 210 811 49 189 100 25-44 333 757 107 243 073 50-106 098 45-64 274 714 110 286 058 40-85 005 ≥65 204 736 73 264 065 43-98 040 Inconnu 10 667 5 333 047 15-143 173 Antécédents de traitement Aucun traitement antérieur 819 741 286 259 100 Traitement antérieur 121 781 34 219 124 83-186 291 Inconnu 91 791 24 209 132 83-212 240 Groupe génotypique n ° 703 709 288 291 100 Oui 328 854 56 146 240 174-330 & lt; 001 Résistance aux médicaments N ° 862 749 289 251 100 Oui 169 754 55 246 103 74-144 861 INH 149 768 45 232 111 77-163 568 RIF 90 738 32 262 094 61-149 786 MDR 70 761 22 239 107 64-184 799 Abréviations: CI, intervalle de confiance ; INH, résistant à l’isoniazide; MDR, multirésistante aux médicaments, résistante au moins à l’isoniazide et à la rifampicine; OU, odds ratio; RIF, résistance à la rifampicine, valeur du test χ2 pour trendView Large

Tableau 3Analyse multivariée des caractéristiques associées à une infection par une souche de Beijing, Chine, 2009-2010 Caractéristique Beijing / Non-Beijing Ajusté OU 95% CI P Régions de valeur & 001 Sichuan 100 Guangxi 146 97-220 Shanghai 295 203-429 Shandong 320 205 -497 Henan 830 477-1444 Heilongjiang 540 324-900 Groupe génotypique 195 140-271 & lt; 001 Âge y 02 & lt; 25 100 25-44 076 51-114 45-64 060 39-90 ≥65 048 31-75 Inconnu 047 14-160 Caractéristique Beijing vs Non-Beijing Ajusté OU 95% CI P Régions de valeur & 001 Sichuan 100 Guangxi 146 97-220 Shanghai 295 203-429 Shandong 320 205-497 Henan 830 477-1444 Heilongjiang 540 324-900 Groupe génotypique 195 140-271 & lt; 001 Age y 02 & lt; 25 100 25-44 076 51-114 45-64 060 39-90 ≥65 048 31-75 Inconnu 047 14-160 Le Les OR ont été ajustés par un modèle de régression logistique pour toutes les autres variables de ce tableau. Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio

Tableau 4Associations entre les souches de Beijing et la pharmacorésistance, stratifiées par antécédents de traitement n = 1260, Chine, 2009-2010 Sensibilisation aux médicaments et traitement antituberculeux Antécédents Total, aucun génotype de Beijing, aucun% OR 95% CIa Nouveaux cas Médicament sensible 965 714 740 100 Résistante aux médicaments 140 105 750 103 67-159 INH 119 92 773 113 70-183 RIF 65 46 708 096 54-172 MDR 44 33 750 115 55-239 Cas retraités Médicament sensible 96 76 792 100 Résistante aux médicaments 59 45 763 128 52- 317 INH 51 39 765 116 47-291 RIF 48 37 771 156 60-407 MDR 40 31 775 144 53-396 Traitement pharmacocinétique et antituberculeux Historique Nombre total de cas, aucun génotype de Beijing, aucun% OR 95% CIa Nouveaux cas Médicament sensible 965 714 740 100 Résistante aux médicaments 140 105 750 103 67-159 INH 119 92 773 113 70-183 RIF 65 46 708 096 54-172 MDR 44 33 750 115 55-239 Cas retraités Médicament sensible 96 76 792 100 Résistante aux médicaments 59 45 763 128 52-317 INH 51 39 765 116 47-291 RIF 48 37 771 156 60-407 MDR 40 31 775 144 53-396 Abréviations: IC, intervalle de confiance; INH, résistant à l’isoniazide; MDR, multirésistante aux médicaments, résistante au moins à l’isoniazide et à la rifampicine; OU, odds ratio; RIF, rifampin resistanta Ajusté pour l’âge, le sexe et les paramètres d’étudeView Large

Facteurs associés à une infection avec une souche de Beijing

Sur la base des résultats du génotypage, 750% des patients tuberculeux 1031/1375 ont été infectés par une souche de tuberculose de Beijing. Comparant les 6 sites de terrain, la proportion de patients infectés par une souche de Beijing variait de 519% à 898%. parmi les différentes provinces Tableau 2 Pour déterminer si les souches de Beijing étaient associées à une transmission récente de M tuberculosis, nous avons comparé la proportion de souches de Beijing et de non-Beijing ayant un génotype en grappes. En utilisant les analyses de génotypage 16-VNTR, 279% 384/1375 Les souches étaient regroupées en 145 grappes de 2 à 17 souches. Le plus grand groupe n = 17 était formé par une souche de Beijing. Globalement, la proportion de souches groupées était significativement plus élevée pour les souches de Beijing 318% que pour les souches non pékinoises P & lt; 001 Dans l’analyse multivariée, les patients tuberculeux infectés par une souche de Beijing avaient presque deux fois plus de chance d’être dans une grappe, par rapport aux patients infectés par une souche non ajustée de Beijing, 195; IC à 95%, 140-271, P & lt; 001; Tableau 3Nous avons comparé les caractéristiques des patients infectés par une souche de Beijing par rapport aux patients infectés par une souche non pékinoise Les 2 groupes ne présentaient pas de différence en termes de sexe ou d’antécédents thérapeutiques Il est intéressant de noter que les patients tuberculeux plus jeunes étaient plus susceptibles d’être infectés. souche; la proportion de patients infectés par une souche de Beijing a diminué avec l’augmentation de l’âge Tableau 2 et la tendance était significative Ptrend & lt; 05

Facteurs associés à l’infection par les sous-lignées de souches de Beijing

L’analyse phylogénétique basée sur 6 SNP a regroupé les 1031 souches de Beijing en 6 sous-lignées. Tableau 5 La sous-lignée moderne était la plus répandue 747%, suivie de 5 sous-lignées anciennes 253%: Bmyc2 58%, Bmyc4 44%, Bmyc6 10%, Bmyc25 123%, et Bmyc26 15%

Tableau 5Proportion de souches groupées et de souches pharmacorésistantes entre les différentes sous-lignées de lignées de Beijing, Chine, 2009-2010 Sujonction de Beijing Nombre de cas Sexe masculin,% Âge médian, y Antécédents de traitement,% de cas de Casesa résistant aux médicaments, No% Cas en grappes, non% Nouveaux cas Retraitement Cas Inconnu DS DR MDR Total 1031 709 43 15-93 819 794 121 117 91 88 862 836 169 164 70 68 328 318 Moderne 773 722 49 15-91 619 801 87 113 67 87 654 846 119 154 48 62 277 358 Ancien 258 671 42 15-93 200 775 34 132 24 93 208 806 50 194 22 85 51 198 Bmyc2 60 733 42 18-84 46 767 6 100 8 133 44 733 16 267 8 133 18 300 Bmyc4 46 587 52 15-93 33 717 7 152 6 130 36 783 10 217 2 43 12 261 Bmyc6 10 700 33 18-80 7 700 2 200 1 100 8 800 2 200 1 100 0 0 Bmyc25 127 669 40 15-88 103 811 16 126 8 63 107 843 20 157 10 79 21 165 Bmyc26 15 667 33 15-67 11 733 3 200 1 67 13 867 2 133 1 67 0 0 Sujonction de Beijing Nombre de cas Sexe masculin,% Âge médian, y Antécédents de traitement, Non% de cas Casares pharmacorésistants, Non% Cas dans des grappes, Non% Nouveaux cas Cas de retraitement Inconnu DS DR MDR Total 1031 709 43 15-93 819 794 121 117 91 88 862 836 169 164 70 68 328 318 Moderne 773 722 49 15-91 619 801 87 113 67 87 654 846 119 154 48 62 277 358 Ancien 258 671 42 15-93 200 775 34 132 24 93 208 806 50 194 22 85 51 198 Bmyc2 60 733 42 18-84 46 767 6 100 8 133 44 733 16 267 8 133 18 300 Bmyc4 46 587 52 15-93 33 717 7 152 6 130 36 783 10 217 2 43 12 261 Bmyc6 10 700 33 18-80 7 700 2 200 1 100 8 800 2 200 1 100 0 0 Bmyc25 127 669 40 15-88 103 811 16 126 8 63 107 843 20 157 10 79 21 165 Bmyc26 15 667 33 15-67 11 733 3 200 1 67 13 867 2 133 1 67 0 0 Abréviations: DR, résistant aux médicaments; DS, médicament sensible; MDR, multirésistante aux médicaments, résistante au moins à l’isoniazide et à la rifampine Les antécédents de traitement étaient disponibles pour 940 912% des patients atteints de tuberculose de sous-lignées connuesVoies comparées à la proportion de patients tuberculeux regroupés, par sous-lignée de souches de Beijing les sous-lignées modernes étaient groupées étaient significativement plus élevées que les probabilités que les souches de Beijing dans l’une des anciennes sous-lignées soient regroupées dans le tableau 5; OR 227; IC 95%, 160-325, P & lt; 001 De plus, les probabilités que les souches de Beijing dans la sous-lignage Bmyc25 soient regroupées étaient beaucoup plus faibles que les probabilités que les souches de Beijing dans la sous-lignée moderne soient regroupées OR 035; IC 95%, 21-59, P & lt; 001; Tableau 5Nous avons testé les associations entre les différentes sous-lignées de Beijing et la résistance aux médicaments Aucune différence significative dans les différents profils de résistance aux médicaments n’a été observée entre les sous-lignées anciennes et modernes de Beijing. 1 médicament P = 02 et ont MDR P = 03, en utilisant le test exact de Fisher, par rapport à la sous-lignée moderne Tableau 5 Cependant, ces associations n’ont pas atteint la signification statistique lorsqu’elles ont été stratifiées par traitement en raison du petit nombre de comparaisons

DISCUSSION

n’ont pas été étudiés dans la présente étude Une étude vietnamienne a également suggéré que les souches de Beijing étaient associées à une transmission récente et à un âge plus jeune [7] Cependant, nous n’avons pas observé de différence significative entre les groupes de souches. en plusieurs sous-lignées [18-21, 24] Des études épidémiologiques récentes ont montré que les souches de Beijing les plus répandues étaient les souches de Beijing [4, 24, 26], sauf au Japon et en Corée [33, 34]. les sous-lignées modernes étaient surreprésentées dans la population étudiée, suggérant que cette sous-lignée avait un avantage sur sa capacité à se propager. L’observation était également soutenue par une association de la sous-lignée moderne avec le regroupement génotypique. Taïwan [24, 26, 33] Malgré la prévalence élevée des anciennes sous-lignées de Beijing dans une étude au Japon, la souche moderne de sublimation de Beijing Actuellement, on ne sait pas si la prévalence élevée des souches modernes de sous-lignées de Beijing est due à une transmissibilité accrue ou est le résultat d’un temps de latence plus court et d’une progression rapide vers la séropositivité. Cependant, un effet fondateur est peu susceptible de rendre compte des augmentations récentes des souches modernes de sous-lignées de Beijing dans de multiples contextes géographiques. Par exemple, le MDR est un problème majeur de santé publique [1] De nombreuses études épidémiologiques de diverses régions géographiques ont suggéré que les souches de Beijing étaient associées à la pharmacorésistance. et / ou spécifiquement la tuberculose multirésistante [8, 9, 19, 36-39] Cependant, la présente étude n’a pas Les données suggèrent que les souches de Beijing n’étaient pas plus susceptibles d’acquérir une résistance aux médicaments que les souches non pékinoises. Une étude antérieure a suggéré que les mutations dans le mutateur putatif les gènes mut pourraient produire un phénotype hypermutateur, et donc augmenter la capacité des souches de Beijing à développer une résistance aux médicaments [8] Cependant, aucune corrélation directe entre les mutations des gènes mut et l’hypermutation de M tuberculosis n’a été prouvée, et des preuves d’un taux de mutation accru Le mutateur putatif n’a été détecté que dans les sous-lignées modernes de Beijing, et il n’y avait aucune association de cette sous-lignée avec la pharmacorésistance [19, 24, 26]. Des études antérieures et nos résultats suggèrent que l’association des souches de Beijing avec la pharmacorésistance n’est pas due à une mutabilité accrue ou à un risque accru d’acquérir une résistance aux médicaments. l’explication de cette association pourrait être la propagation clonale de souches pharmacorésistantes de Beijing Il est probable que le fardeau épidémique de la pharmacorésistance, en particulier la tuberculose multirésistante, diffère selon les régions. L’épidémie de tuberculose pourrait être accélérée par la détérioration des conditions socioéconomiques et le contrôle de la tuberculose. Par conséquent, il est probable que les souches de Beijing prévalent dans des contextes où les taux de tuberculose pharmacorésistante sont élevés. Les souches de Beijing pourraient devenir les premières souches à développer une pharmacorésistance, et Ainsi, une association observée entre les souches de Beijing et la pharmacorésistance pourrait être un artefact de la transmission réussie des souches de Beijing, mais ne refléterait pas une mutabilité accrue ou une plus grande probabilité de acquérir la résistance aux médicamentsIl y a variabilité dans l’épidémiologie phénotypes cliniques et cliniques des souches de Beijing parmi des études de différents contextes géographiques [9, 10, 13-19] La propagation des souches pékinoises peut également dépendre des migrations et mouvements de populations humaines [25] Sur la base des données actuelles, nous déduisons que les souches de Beijing se sont adaptés aux populations hôtes locales, résultant en la diversité phylogénétique observée de ce génotype dans différentes régions géographiques La découverte que les souches de Beijing ont une plus grande chance de résistance aux médicaments pourrait être influencée par différents régimes de traitement et programmes de lutte antituberculeuse, caractéristiques de la population hôte Par ailleurs, la diversité des sous-lignées de Beijing observées dans la présente étude et d’autres études peuvent également influencer les résultats [19, 26] Ainsi, l’association des souches de Beijing avec la résistance aux médicaments peut simplement refléter l’épidémie de tuberculose locale plutôt que des propriétés intrinsèques de la Beijing souches

CONCLUSIONS

Dans une étude épidémiologique moléculaire basée sur la population en Chine, les souches de Beijing présentaient une probabilité plus élevée d’appartenir à une grappe génotypique, reflétant une transmission récente, mais n’étaient pas plus susceptibles que les souches non pékinoises d’être associées à une pharmacorésistance. les souches ne sont pas homogènes; il existe des sous-lignées identifiables de souches de Beijing Des études futures sur les souches de la famille de Pékin devraient éviter d’assumer et d’attribuer des caractéristiques à toute la famille, et devraient évaluer les souches de sous-lignées et / ou de paramètres spécifiques

Remarques

Remerciements Nous remercions le personnel travaillant sur les sites du champ épidémiologique des provinces de Heilongjiang, Shandong, Henan, Shanghai, Sichuan et Guangxi pour les tests de laboratoire et la collecte de données. Nous remercions également le personnel de ces six CDC provinciaux pour leur aide dans la coordination et l’organisation du studyFinancial support Ce travail a été soutenu par le projet de coopération internationale du ministère des Sciences et Technologies, Chine 2010DFA34440 à CY, TL, et QG, le projet clé des programmes nationaux chinois 2008ZX10003-010 à CY, TL, GMS, KQ, GS, JM Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour les conflits d’intérêts potentiels. le contenu du manuscrit a été divulgué