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Editorial: les visages changeants du glutathion, un protagoniste cellulaire

March 18, 2020 0 Comment

Glutathion — le tripeptide simple composé d’acide glutamique, de cystéine et de glycine — est habituellement défini comme “ l’antioxydant intracellulaire non enzymatique le plus important, ” et la plupart du temps une telle définition rapide est jugée suffisante pour incarner ses fonctions dans l’homéostasie cellulaire. Mais le glutathion est en réalité beaucoup plus que cela, comme l’ont prouvé des décennies de recherches passionnées et incessantes.Juste par exemple, le glutathion extracellulaire a également été montré d’une importance primordiale dans des conditions choisies &#x02014, notamment, la physiopathologie respiratoire &#x02014, et les fonctions de GSH autre que l’antioxydant (en effet, même prooxydant) ont été identifiés en années. le présent e-Book rappelle explicitement celui d’un commentaire chanceux que nous avons écrit il y a plusieurs années, en 2003 (Pompella et al., 2003). Depuis lors, l’intérêt pour le glutathion et les enzymes apparentées a continué à augmenter légèrement mais régulièrement, comme il l’avait fait dans la décennie précédant cette publication (Figure 1) .1). Comme le démontrent les articles recueillis ici, la biochimie et la pharmacologie du GSH impliquent en fait des champs d’intérêt variés en biologie et en médecine, de la taxonomie protéique à la physiologie végétale, la régulation épigénétique, l’énergétique cellulaire et l’équilibre apoptose / survie, la cancérogenèse, la résistance aux médicaments des cellules cancéreuses, les maladies inflammatoires, etc. Il est donc très probable que des études expérimentales de nature diverse finissent par rencontrer le GSH à un stade plus précoce ou plus tardif. d’articles scientifiques publiés dans la période 1992 – 2014 et citant “ glutathion ” comme mot de titre. Source: Entrez PubMed, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?cmd=Search.La présente collection de documents peut être un outil utile pour ressentir le pouls de la recherche actuelle sur le glutathion dans plusieurs domaines de la biologie. et intérêt médical. Pour commencer, les deux premiers articles de la série offrent tous deux des points de vue distincts et des réinterprétations conceptuelles intrigantes de la signification biochimique du GSH. Tout d’abord, le document d’opinion du professeur L. Floh &#x000e9 ;, fournit des considérations ponctuelles soulignant que le potentiel électrochimique du GSH ne peut décrire entièrement ses fonctions de régulation redox, et d’autres facteurs cinétiques et thermodynamiques peuvent être nécessaires pour évaluation complète. La catalyse enzymatique doit être considérée comme prioritaire par rapport aux paramètres thermodynamiques ou électrochimiques dans les événements redox dépendant du GSH; en bref — la façon dont ces auteurs l’expriment — “ la régulation redox par le GSH a besoin d’enzymes ” (Berndt et al., 2014). D’un autre côté, l’article qui suit est un document de recherche original, admirablement simple et clair. En se basant sur les résultats d’expériences simples in vitro avec l’acide hypochloreux (HOCl), Profs. Haenen et Bast concluent que les formes partiellement oxydées de GSH générées dans la réaction GSH-HOCl sont également des antioxydants efficaces et contribuent substantiellement à l’activité de piégeage globale. Par conséquent, cette dernière est mieux mesurée par le nombre total de molécules réactives récupérées, plutôt que par la vitesse de réaction de la réaction GSH-HOCl (Haenen et Bast, 2014). Les deux articles suivants traitent des aspects structurels et évolutifs. Le premier, un document de recherche original, est une exploration intrigante des facteurs qui peuvent avoir contribué à la sélection des disulfures actifs redox pendant l’évolution des structures protéiques. La S-glutathionylation et l’action de la glutarédoxine ainsi que de la thiorédoxine font partie de ces facteurs. Les auteurs sélectionnent trois protéines pour une analyse détaillée: CD4, ERO1 et AKT &#02014, et avec l’aide d’arbres phylogénétiques, ils proposent comment les disulfures actifs redox peuvent apparaître dans une structure protéique au cours de l’évolution, par mutation progressive de deux résidus dans la séquence native à la cystéine (Mohanasundaram et al., 2015). L’article de revue suivant de Lallement et al. est également centré sur les aspects évolutifs, et en particulier sur les glutathion transférases contenant de la cystéine (Cys-GST) des plantes. Ces enzymes particulières peuvent affecter la déglutathionylation des protéines, imitant ainsi l’action de la glutarédoxine; mais, en dehors de la fonction évidente des déhydroascorbate réductases dans la régénération de l’acide ascorbique, les fonctions des autres Cys-GST chez les plantes restent obscures. Les auteurs tentent ici de faire la lumière et font un travail précieux en incluant une analyse phylogénétique des 14 classes de GST végétales et une étude complète de tous les aspects impliqués: expression génique, structure, mécanismes catalytiques, localisation subcellulaire, rôles physiologiques potentiels (Lallement et al., 2014). L’épigénétique fait l’objet des deux articles suivants. L’article de Garcia-Gim é nez et Pallard ò souligne les rôles joués par GSH dans la régulation des gènes, car il se lie directement aux résidus de cystéine dans l’histone H3 et régule l’activité de la S-adénosyl méthionine synthétase (MAT1A), une enzyme majeure impliquée dans la méthylation de l’ADN. Les auteurs proposent donc que le GSH soit un facteur liant la régulation épigénétique au statut redox de la cellule (Garc &#x000ed, a-Gim &#x000e9, nez et Pallard &#x000f3 ;, 2014).La Revue qui suit se concentre plutôt sur la régulation épigénétique de la glutathion S-transférase P1 (GSTP1), une activité ezyme également fournie avec &#x0201c, caretaker ” fonction. L’inactivation de ce gène est souvent observée dans la néoplasie humaine (cancer de la prostate, du sein et du foie, ainsi que dans les leucémies) et résulte de l’hyperméthylation acquise du promoteur de l’île CpG somatique. Les auteurs soulignent la possibilité d’utiliser de telles altérations épigénétiques GSTP1 comme biomarqueurs pour le diagnostic précoce (du cancer de la prostate en premier lieu), ainsi que des cibles potentielles de traitements préventifs ou thérapeutiques (Schnekenburger et al., 2014). Le GS des mitochondries joue un rôle rôle défensif contre les espèces réactives de l’oxygène dérivant de la respiration, et la régulation de ses niveaux impacts sur la perméabilisation de la membrane mitochondriale, à savoir, la première étape dans plusieurs cas de mort cellulaire programmée. Ceci fait l’objet des deux examens suivants et d’un article d’opinion. Le premier article (Ribas et al., 2014) comprend une évaluation complète de l’implication des altérations mitochondriales du GSH dans plusieurs pathologies humaines importantes, ainsi qu’une étude des stratégies disponibles capables de restaurer le pool mitochondrial de GSH et / ou d’autres antioxydants . La deuxième revue évalue l’implication de la S-glutathionylation et / ou thiols redox modulation dans la signalisation cellulaire liée aux réponses induites par l’oxyde nitrique, les voies autophagiques et l’infection virale (Aquilano et al., 2014), tandis que le document Opinion est une réévaluation intéressante d’études montrant comment l’apoptose peut être liée à un stress oxydant intracellulaire consécutif à l’extrusion active de GSH, conduisant à la formation de disulfures inter-protéines impliqués dans la signalisation pro-apoptotique. Les auteurs notent que la déplétion en GSH peut favoriser des voies pro-apoptotiques ou pro-survie, en fonction de sa cinétique de déplétion, et spéculer que les cystéines réactives des protéines impliquées dans les réponses opposées (p. Ex. Le bax pro-apoptotique peut être modulé différemment en fonction de la rapidité du déséquilibre redox (De Nicola et Ghibelli, 2014). Les deux documents de recherche subséquents sont consacrés à l’inflammation et aux maladies immunitaires. Le premier rapporte des données confirmant que les érythrocytes des patients VIH présentent des taux de GSH diminués, un effet connu pour être dû à la protéine trans-activatrice du VIH-1 (TAT) modifiant l’expression des enzymes biosynthétiques du GSH (Choi et al., 2000). Les auteurs concluent que la réhydratation du GSH intracellulaire au moyen de formulations liposomales peut être efficace pour restaurer les fonctions immunitaires, comme par exemple l’activité antimycobactérienne dans les macrophages de patients VIH (Morris et al., 2014). L’autre document de recherche original de cette sous-section concerne un aspect très pertinent en médecine respiratoire, à savoir le rôle antioxydant et anti-inflammatoire fondamental joué par le GSH contenu dans le liquide de revêtement épithélial des voies respiratoires. Ces niveaux sont soumis à l’activité de catabolisation de la gamma-glutamyltransférase (GGT), une enzyme qui augmente dans les voies respiratoires au cours de l’inflammation. Les auteurs démontrent avec élégance le modèle IL-13 de l’inflammation des voies respiratoires allergiques chez la souris, selon lequel l’inhibition pharmacologique des voies aériennes GGT au moyen d’un analogue de substrat synthétique, GGsTop (Han et al., 2007) aboutit à remarquablement épargnant le GSH extracellulaire, et peut donc augmenter les défenses antioxydantes et protéger le parenchyme pulmonaire contre les agressions pro-oxydantes dérivant de l’accumulation de cellules inflammatoires activées (Tuzova et al., 2014). L’approche décrite pourrait s’avérer très utile dans les maladies pulmonaires qui perturbent le pool de glutathion extracellulaire, comme la fibrose kystique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la bronchopneumopathie chronique obstructive. Les trois articles conclusifs de notre e-Book traitent du cancer. problèmes liés. L’article de la Revue du Prof. S. Toyokuni est une étude des facteurs affectant l’interaction complexe des systèmes de transport cellulaire du fer avec ceux responsables de l’approvisionnement cellulaire en cystéines (Toyokuni, 2014). L’excès de fer est strictement lié à la promotion de la cancérogenèse, et d’autre part, l’expression de l’antiporteur cystine / glutamate est intimement associée à la ferroptose, une forme de mort cellulaire non apoptotique dépendant du fer observée dans les cellules cancéreuses. Le rôle de la voie de signalisation Nrf2 / Keap1, l’une des voies de défense et de survie cellulaire les plus importantes, est discuté, ainsi que la découverte récente que les cellules souches cancéreuses dans certaines néoplasies présentent une stabilisation de la sous-unité xCT des x et # x02013; c anti-cystine / glutamate, entraînant une augmentation des taux de GSH intracellulaire. Cela peut expliquer la robustesse des défenses des cellules cancéreuses contre le stress oxydatif et est probablement impliqué dans la résistance aux agents chimiothérapeutiques (Ishimoto et al., 2011).L’article qui suit est également un article de revue, et se concentre sur l’expression de glutathion S-transférases (GST) ainsi que de GGT en tant que facteurs dans la promotion d’un phénotype plus agressif et résistant des cellules cancéreuses. L’activité GGT permet aux cellules de maintenir / reconstituer leurs réserves de GSH qui sont utilisées par les GST pour la conjugaison des xénobiotiques, et de cette manière, les deux activités enzymatiques contribuent de manière synergique à la détoxification des médicaments anticancéreux. Néanmoins, des pro-médicaments ont été synthétisés et peuvent être sélectivement activés par les GST et GGT, dont l’expression est ainsi transformée en un facteur de vulnérabilité de la cellule cancéreuse. La Revue récapitule les différentes stratégies médicamenteuses impliquant des conjugués GSH et des enzymes de la voie de l’acide mercapturique utilisées au cours des deux dernières décennies (Ramsay et Dilda, 2014). Parmi la longue liste de composés étudiés, un nombre limité de GSH-conjugués ont récemment progressé vers des essais cliniques, incluant à la fois la moutarde à l’azote TLK286 activée par GST et les prodrogues GSAO et Darinaparsin à base d’arsenic activés par GGT. Le livre est aussi la contribution la plus spéculative à cette série. Dans leur avis Pennacchio et al. (2014) partent du constat que des souches bactériennes sélectionnées (Helicobacter spp., En premier lieu, plus d’autres) peuvent sécréter une enzyme GGT active, ce qui entraîne une déplétion du GSH dans les cellules d’épithéliums infectés. Le stress oxydant résultant a été mis en relation avec la capacité d’invasion des bactéries, c’est-à-dire avec leur virulence (Gong et al., 2010). Un phénomène très similaire a été observé avec des insectes parasites sélectionnés, capables de sécréter un venin contenant de la GGT capable d’induire une déplétion de GSH dans les tissus d’organismes parasités. Les auteurs soulignent qu’il a été démontré que plusieurs lignées cellulaires néoplasiques humaines sécrètent une enzyme GGT active, sous la forme de vésicules ressemblant à des exosomes (Franzini et al., 2009) ressemblant à celles sécrétées par Helicobacter (Zhang et al., 2013). Il est ainsi proposé que le phénomène puisse représenter une véritable stratégie évolutive convergente, couvrant des formes de vie très diverses, visant à épuiser les niveaux de GSH afin d’altérer la régulation et les défenses redox de l’hôte pour faciliter l’invasion et la colonisation. Dans cette perspective, les cellules cancéreuses pourraient être considérées comme une autre espèce de micro-organismes invasifs, ” et une telle opinion semble cohérente avec d’autres observations récentes non reliées au fait que le cancer pourrait être traité comme une maladie infectieuse, en réutilisant même des antibiotiques approuvés pour un traitement anticarcer, sur plusieurs types de tumeurs (Lamb et al., 2015). En résumé, les articles rassemblés dans le présent e-Book représentent un assortiment de données mises à jour, d’hypothèses et d’interprétations provenant d’un assez large éventail d’enceintes dans la recherche biomédicale actuelle. C’était quelque peu attendu, en raison de l’interdisciplinarité exquise du sujet, et d’une certaine manière même souhaité, pour exploiter pleinement le potentiel informatif généralement détenu par une publication en ligne. En fait, on a l’impression que le besoin d’un Sujet et d’un livre électronique sur le glutathion, ce protagoniste cellulaire apparemment inépuisable, se fera bientôt sentir.